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Micron Document

<!DOCTYPE html>

<title>Diphtherietoxin</title>

</head>

<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading">Diphtherietoxin</h1>

</header>

</div>

<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Diphtherietoxin (Corynephage β)

</th></tr>

</td></tr>

<tr>

<td colspan="3" class="hintergrundfarbe1" style="text-align:center; font-size:smaller; font-weight:bold;">Oberflächenmodell nach <a href="Protein_Data_Bank" title="Protein Data Bank">PDB</a> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/1DDT">1DDT</a>. Kette A (Enzym) orange, Kette B (Transporter) hellblau.

</td></tr>

<tr>

<td><a href="Molare_Masse" title="Molare Masse">Masse</a>/Länge <a href="Prim%C3%A4rstruktur" title="Primärstruktur">Primärstruktur</a>

</td>

<td colspan="2" style="text-align:center;">535 = 193+342 Aminosäuren

</td></tr>

<tr>

<td><a href="Sekund%C3%A4rstruktur" title="Sekundärstruktur">Sekundär-</a> bis <a href="Quart%C3%A4rstruktur" title="Quartärstruktur">Quartärstruktur</a>

</td>

<td colspan="2" style="text-align:center;">A+B

</td></tr>

<tr>

<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Bezeichner

</th></tr>

<tr>

<td>Gen-Name(n)

</td>

<td colspan="2" class="" style="text-align:center;">DT

</td></tr>

<tr>

<td>Externe IDs

</td>

<ul><li><a href="UniProt" title="UniProt">UniProt</a> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.uniprot.org/uniprotkb/P00588">P00588</a></li></ul>

</td></tr>

<tr>

<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Enzymklassifikation

</th></tr>

<tr>

<td><a href="EC-Nummer" title="EC-Nummer">EC, Kategorie</a>

</td>

<td colspan="2" class="" style="text-align:center;"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.brenda-enzymes.org/enzyme.php?ecno=2.4.2.36">2.4.2.36</a>, <a href="Glycosyltransferase" class="mw-redirect" title="Glycosyltransferase">Glycosyltransferase</a>

</td></tr>

<tr>

<td>Reaktionsart

</td>

<td colspan="2" style="text-align:center;">Übertragung eines ADP-Riboserests

</td></tr>

<tr>

<td>Substrat

</td>

<td colspan="2" style="text-align:center;">NAD+ + EF-2

</td></tr>

<tr>

<td>Produkte

</td>

<td colspan="2" style="text-align:center;">NAD + EF-2(defekt)

</td></tr>

</tbody></table>

Das Diphtherietoxin (DT) ist ein von 1884 bis 1889 von <a href="Friedrich_Loeffler_(Mediziner%2C_1852)" title="Friedrich Loeffler (Mediziner, 1852)">Loeffler</a>, <a href="Emile_Roux" class="mw-redirect" title="Emile Roux">Roux</a> und <a href="Alexandre_%C3%89mile_Jean_Yersin" title="Alexandre Émile Jean Yersin">Yersin</a> entdecktes<a href="#cite_note-1">[1]</a> <a href="Exotoxin" title="Exotoxin">Exotoxin</a> aus <a href="Corynebacterium_diphtheriae" title="Corynebacterium diphtheriae">Corynebacterium diphtheriae</a>, dem Erreger der <a href="Diphtherie" title="Diphtherie">Diphtherie</a> und hemmt die <a href="Proteinbiosynthese" title="Proteinbiosynthese">Proteinbiosynthese</a> bei <a href="Eukaryoten" title="Eukaryoten">Eukaryoten</a> und <a href="Archaeen" title="Archaeen">Archaeen</a> durch Blockierung der <a href="Translation_(Biologie)" title="Translation (Biologie)">Translation</a> während der <a href="Elongation_(Translation)" title="Elongation (Translation)">Elongationsphase</a> (mit Verlängerung der Aminosäurenkette). Das <a href="Hochmolekular" class="mw-redirect" title="Hochmolekular">hochmolekulare</a> und hitzelabile <a href="Toxin" title="Toxin">Toxin</a><a href="#cite_note-2">[2]</a> zählt zu den <a href="Lektin" class="mw-redirect" title="Lektin">Lektinen</a>. Die genetische Information ist im <a href="Prophage" title="Prophage">Prophagen</a> β (<a href="Corynephagen" title="Corynephagen">Corynebacterium-Phage beta</a>) enthalten. Nur wenn das Bakterium von ihm infiziert wird, kann es selbst das Toxin bilden. Demnach können via Phagenkonversion (Infektion mit tox+-<a href="Bakteriophagen" title="Bakteriophagen">Phagen</a>) nichttoxigene C. diphtheriae-Stämme die Fähigkeit, DT zu erzeugen, erwerben.<a href="#cite_note-3">[3]</a><a href="#cite_note-SIB3967-4">[4]</a><a href="#cite_note-SIB3965-5">[5]</a>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Wirkungsweise">Wirkungsweise</h2></div>

Das <a href="Toxin" title="Toxin">Toxin</a> besteht aus zwei Proteinen Toxin A und Toxin B, die über eine <a href="Disulfidbr%C3%BCcke" title="Disulfidbrücke">Disulfidbrücke</a> (Cys186-Cys201)<a href="#cite_note-:1-6">[6]</a> miteinander verbunden sind und bindet selektiv an die <a href="Ribosom" title="Ribosom">80 S-Ribosomen</a> von <a href="Eukaryoten" title="Eukaryoten">eukaryotischen</a> Zellen. Seine Masse beträgt etwa 61 <a href="Dalton_(Einheit)" class="mw-redirect" title="Dalton (Einheit)">kDa</a>. Es sind drei Funktionsbereiche (<a href="Proteindom%C3%A4ne" title="Proteindomäne">Domänen</a>) auf dem Toxin bekannt:<a href="#cite_note-:0-7">[7]</a>

<ul><li>R-Domäne: es handelt sich um eine Rezeptorbindungsstelle und ermöglicht das Binden an ein Rezeptorprotein der Zielzelle</li>

<li>T-Domäne: diese Domäne vermittelt die Translokation des Enzymanteils des Toxins in die Zielzelle</li>

<li>C-Domäne: enzymatischer Teil, der die ADP-Ribosylierung (s. u.) katalysiert</li></ul>

Auf der <a href="N-Terminus" title="N-Terminus">N-terminalen</a> A-Kette befindet sich die C-Domäne, auf der B-Kette die R- und T-Domäne.<a href="#cite_note-:1-6">[6]</a>

Das Eindringen in die Zelle unterliegt dem gleichen Mechanismus wie bei <a href="Rizin" title="Rizin">Ricin</a>: Die B-Kette heftet sich an einen <a href="Rezeptor_(Biochemie)" title="Rezeptor (Biochemie)">Rezeptor</a> auf der Zelloberfläche, dadurch spaltet sich das Toxin in ein 21 kDa A-Fragment und ein 40 kDa B-Fragment, wobei das A-Fragment in die Zelle eindringt. Diesen Mechanismus hat das Diphtherietoxin mit etlichen anderen Bakterientoxinen gemeinsam, es gehört zur Gruppe der <a href="Ektotoxin" class="mw-redirect" title="Ektotoxin">AB-Toxine</a>.

Das Ziel der enzymatischen Aktivität des A-Fragmentes ist der <a href="Elongationsfaktor" title="Elongationsfaktor">Elongationsfaktor</a> eEF-2, der die Translation bei der Proteinsynthese von Eukaryoten <a href="Katalyse" title="Katalyse">katalysiert</a>. eEF-2 enthält <a href="Diphthamid" title="Diphthamid">Diphthamid</a>, einen ungewöhnlichen <a href="Aminos%C3%A4ure" class="mw-redirect" title="Aminosäure">Aminosäurerest</a> an Position 715 mit unbekannter Funktion, der posttranslational aus <a href="Histidin" title="Histidin">Histidin</a> gebildet wird.<a href="#cite_note-:1-6">[6]</a> Das A-Fragment des Toxins katalysiert die kovalente Modifikation dieses Diphthamids. Dabei wird ein <a href="Adenosindiphosphat" title="Adenosindiphosphat">ADP</a>-<a href="Ribose" title="Ribose">Ribosylrest</a> aus <a href="Nicotinamidadenindinukleotid" title="Nicotinamidadenindinukleotid">NAD+</a> unter Abspaltung von <a href="Nicotinamid" title="Nicotinamid">Nicotinamid</a> auf ein Stickstoffatom im Diphthamidring übertragen.<a href="#cite_note-8">[8]</a> Man spricht von einer ADP-Ribosylierung.<a href="#cite_note-:0-7">[7]</a>

<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" alttext="{\textstyle {\ce {NAD+ + eEF 2 ->[{A-Kette}] ADP-Ribosyl-eEF 2 + Nicotinamid + H+}}}">

<msup>

</mrow>

</msup>

<mover>

</mrow>

</mpadded>

</mover>

</mrow>

</mrow>

<mtext>Ribosyl</mtext>

</mrow>

<mtext>Nicotinamid</mtext>

<msup>

</mrow>

</msup>

</mrow>

</mstyle>

</mrow>

<annotation encoding="application/x-tex">{\textstyle {\ce {NAD+ + eEF 2 ->[{A-Kette}] ADP-Ribosyl-eEF 2 + Nicotinamid + H+}}}</annotation>

</semantics>

</math><img src="./_assets_/eb734a37dd21ce173a46342d1cc64c92/e140666bc4576ae60ef1dcb34155323ae2f23ea7.svg" class="mwe-math-fallback-image-inline mw-invert skin-invert" aria-hidden="true" style="vertical-align: -0.671ex; margin-top: -0.441ex; width:68.006ex; height:4.176ex;" alt="{\textstyle {\mathrm {NAD} {\vphantom {A}}^{+}{}+{}e\,\mathrm {EF} ~2{}\mathrel {\xrightarrow {\text{A-Kette}} } {}\mathrm {ADP} {-}\mathrm {Ribosyl} {-}e\,\mathrm {EF} 2{}+{}\mathrm {Nicotinamid} {}+{}\mathrm {H} {\vphantom {A}}^{+}}}" loading="lazy">

Das Diphthamid kommt nur im eEF-2 vor, was die hohe Spezifität erklärt. Dadurch hemmt das Diphtherietoxin die Fähigkeit des eEF-2, die Translation der wachsenden Polypeptidkette auszuführen. Die Proteinsynthese stoppt, und dies ist die Ursache für die bemerkenswerte Toxizität des Diphtherietoxins. Bereits ein A-Kettenmolekül reicht aus, um eine Zelle abzutöten.<a href="#cite_note-:0-7">[7]</a> Aufgrund der hohen Oberflächenrezeptorendichte bei Herz- und Nervenzellen sind diese Zellen am empfindlichsten.

Das Diphtherietoxin ist der wirksame Bestandteil in <a href="Diphtherieimpfstoff" title="Diphtherieimpfstoff">Diphtherieimpfstoffen</a>, hierfür wurde es vorher inaktiviert.

Die <a href="Kristallstrukturanalyse" title="Kristallstrukturanalyse">Kristallstruktur</a> des Toxins wurde 1992 in einer Auflösung von 2,5 <a href="%C3%85ngstr%C3%B6m_(Einheit)" title="Ångström (Einheit)">Å</a> bestimmt.<a href="#cite_note-9">[9]</a>

Für <a href="Konjugierter_Impfstoff" title="Konjugierter Impfstoff">Konjugatimpfstoffe</a> nutzt man die ungiftige Variante des Toxins mit der Bezeichnung CRM197 (cross-reacting material 197).<a href="#cite_note-:1-6">[6]</a> Hierbei ist die <a href="Aminos%C3%A4uren" title="Aminosäuren">Aminosäure</a> <a href="Glycin" title="Glycin">Glycin</a> an Position 52 durch <a href="Glutamins%C3%A4ure" title="Glutaminsäure">Glutaminsäure</a> ersetzt, wodurch die ADP-Ribosyltransferaseaktivität verloren geht.<a href="#cite_note-10">[10]</a> Die Mutante CRM197 wurde erstmals 1973 isoliert, bis Mitte der 1980er Jahre weiter optimiert und in einen Bakterienstamm zur Produktion kloniert.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Ähnliche_Toxine">Ähnliche Toxine</h2></div>

Auch andere Gifte, die von Krankheitserregern stammen, bestehen aus zwei miteinander verbundenen Peptidketten, deren eine an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet und so der anderen Kette Zutritt in das Zellinnere verschafft wie zum Beispiel das <a href="Choleratoxin" title="Choleratoxin">Choleratoxin</a>, das <a href="Pertussistoxin#Pathogenese" class="mw-redirect" title="Pertussistoxin">Pertussistoxin</a> (Keuchhustentoxin) und das <a href="Milzbrandtoxin" title="Milzbrandtoxin">Milzbrandtoxin</a>. Allerdings sind die toxischen Mechanismen dieser Toxine unterschiedlich.

Den identischen Mechanismus der NAD-abhängigen ADP-Ribosylierung nutzt auch das <a href="Exotoxin_A" title="Exotoxin A">Exotoxin A</a> aus <a href="Pseudomonas_aeruginosa" title="Pseudomonas aeruginosa">Pseudomonas aeruginosa</a>.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Literatur">Literatur</h2></div>

<ul><li>Stryer Lubert: Biochemie. Verlag Spektrum der Wissenschaft, Heidelberg 1990, ISBN 3-89330-690-0, S. 791–796.</li></ul>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Einzelnachweise">Einzelnachweise</h2></div>

<li id="cite_note-1"><a href="#cite_ref-1">↑</a> <a href="Paul_Diepgen" title="Paul Diepgen">Paul Diepgen</a>, <a href="Heinz_Goerke" title="Heinz Goerke">Heinz Goerke</a>: <a href="Ludwig_Aschoff" title="Ludwig Aschoff">Aschoff</a>/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 48.

</li>

<li id="cite_note-2"><a href="#cite_ref-2">↑</a> Marlies Höck und Helmut Hahn: <cite style="font-style:italic">Korynebakterien</cite>. In: Sebastian Suerbaum, Gerd-Dieter Burchard, Stefan H. E. Kaufmann, Thomas F. Schulz (Hrsg.): <cite style="font-style:italic">Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie</cite>. Springer-Verlag, 2016, ISBN 978-3-662-48678-8, S. 309.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Abook&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Diphtherietoxin&rft.atitle=Korynebakterien&rft.au=Marlies+H%C3%B6ck+und+Helmut+Hahn&rft.btitle=Medizinische+Mikrobiologie+und+Infektiologie&rft.date=2016-08-23&rft.genre=book&rft.isbn=9783662486788&rft.pages=309&rft.pub=Springer-Verlag" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-3"><a href="#cite_ref-3">↑</a> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Diphtherie.html">Diphtherie – RKI-Ratgeber.</a> In: RKI. 10. Januar 2018, abgerufen am 2. Februar 2021.<span style="display: none;" class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Adc&rfr_id=info%3Asid%2Fde.wikipedia.org%3ADiphtherietoxin&rft.title=Diphtherie+%E2%80%93+RKI-Ratgeber&rft.description=Diphtherie+%E2%80%93+RKI-Ratgeber&rft.identifier=https%3A%2F%2Fwww.rki.de%2FDE%2FContent%2FInfekt%2FEpidBull%2FMerkblaetter%2FRatgeber_Diphtherie.html&rft.date=2018-01-10">

</li>

<li id="cite_note-SIB3967-4"><a href="#cite_ref-SIB3967_4-0">↑</a> SIB: <a rel="nofollow" class="external text" href="https://viralzone.expasy.org/3967">Viral exotoxin</a>. Expasy: ViralZone

</li>

<li id="cite_note-SIB3965-5"><a href="#cite_ref-SIB3965_5-0">↑</a> SIB: <a rel="nofollow" class="external text" href="https://viralzone.expasy.org/3965">Modulation of host virulence by virus</a>. Expasy: ViralZone

</li>

<li id="cite_note-:1-6">↑ <a href="#cite_ref-:1_6-0">a</a> <a href="#cite_ref-:1_6-1">b</a> <a href="#cite_ref-:1_6-2">c</a> <a href="#cite_ref-:1_6-3">d</a> Michael Bröker et al.: <cite style="font-style:italic">Biochemical and biological characteristics of cross-reacting material 197 CRM197, a non-toxic mutant of diphtheria toxin: use as a conjugation protein in vaccines and other potential clinical applications</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Biologicals: Journal of the International Association of Biological Standardization</cite>. Band 39, Nr. 4, Juli 2011, S. 195–204, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2011.05.004">10.1016/j.biologicals.2011.05.004</a>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21715186?dopt=Abstract">PMID 21715186</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Diphtherietoxin&rft.atitle=Biochemical+and+biological+characteristics+of+cross-reacting+material+197+CRM197%2C+a+non-toxic+mutant+of+diphtheria+toxin%3A+use+as+a+conjugation+protein+in+vaccines+and+other+potential+clinical+applications&rft.au=Michael+Br%C3%B6ker+et+al.&rft.date=2011-07&rft.doi=10.1016%2Fj.biologicals.2011.05.004&rft.genre=journal&rft.issue=4&rft.jtitle=Biologicals%3A+Journal+of+the+International+Association+of+Biological+Standardization&rft.pages=195-204&rft.pmid=21715186&rft.volume=39" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-:0-7">↑ <a href="#cite_ref-:0_7-0">a</a> <a href="#cite_ref-:0_7-1">b</a> <a href="#cite_ref-:0_7-2">c</a> Marlies Höck und Helmut Hahn: <cite style="font-style:italic">Korynebakterien</cite>. In: Sebastian Suerbaum, Gerd-Dieter Burchard, Stefan H. E. Kaufmann, Thomas F. Schulz (Hrsg.): <cite style="font-style:italic">Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie</cite>. Springer-Verlag, 2016, ISBN 978-3-662-48678-8, S. 311 f.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Abook&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Diphtherietoxin&rft.atitle=Korynebakterien&rft.au=Marlies+H%C3%B6ck+und+Helmut+Hahn&rft.btitle=Medizinische+Mikrobiologie+und+Infektiologie&rft.date=2016-08-23&rft.genre=book&rft.isbn=9783662486788&rft.pages=311f.&rft.pub=Springer-Verlag" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-8"><a href="#cite_ref-8">↑</a> Jeremy M. Berg et al.: <cite style="font-style:italic">Stryer Biochemie</cite>. 8. Auflage. Springer-Verlag, 2018, ISBN 978-3-662-54620-8, S. 1085.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Abook&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Diphtherietoxin&rft.au=Jeremy+M.+Berg+et+al.&rft.btitle=Stryer+Biochemie&rft.date=2018&rft.edition=8&rft.genre=book&rft.isbn=9783662546208&rft.pages=1085&rft.pub=Springer-Verlag" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-9"><a href="#cite_ref-9">↑</a> Seunghyon Choe et al.: <cite style="font-style:italic">The crystal structure of diphtheria toxin</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Nature</cite>. Band 357, Nr. 6375, Mai 1992, S. 216–222, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1038/357216a0">10.1038/357216a0</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Diphtherietoxin&rft.atitle=The+crystal+structure+of+diphtheria+toxin&rft.au=Seunghyon+Choe+et+al.&rft.date=1992-05&rft.doi=10.1038%2F357216a0&rft.genre=journal&rft.issue=6375&rft.jtitle=Nature&rft.pages=216-222&rft.volume=357" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-10"><a href="#cite_ref-10">↑</a> Enrico Malito et al.: <cite style="font-style:italic">Structural basis for lack of toxicity of the diphtheria toxin mutant CRM197</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America</cite>. Band 109, Nr. 14, 3. April 2012, S. 5229–5234, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1073/pnas.1201964109">10.1073/pnas.1201964109</a>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431623?dopt=Abstract">PMID 22431623</a>, <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3325714/">PMC 3325714</a> (freier Volltext).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Diphtherietoxin&rft.atitle=Structural+basis+for+lack+of+toxicity+of+the+diphtheria+toxin+mutant+CRM197&rft.au=Enrico+Malito+et+al.&rft.date=2012-04-03&rft.doi=10.1073%2Fpnas.1201964109&rft.genre=journal&rft.issue=14&rft.jtitle=Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences+of+the+United+States+of+America&rft.pages=5229-5234&rft.pmc=3325714&rft.pmid=22431623&rft.volume=109" style="display:none">

</li>

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